文献精读01
研究背景
北美每年的手术量约为7千万，其中一半为住院手术，术后短期内患者总会忍受或多或少的疼痛，其中15%-45%可演变为术后慢性疼痛。有效的术后疼痛管理有利于术后患者恢复、提高治愈率，缩短住院时间减少开支，短时间返岗工作。
为减少术后不良事件（AEs），缓解疼痛，推荐采用围手术期疼痛管理的多模式技术。术中局部浸润麻醉是一种常见、有效的术后疼痛管理方法，其止痛时间相对较短，约12小时。有效的术后疼痛管理往往需要维持72小时，微泵可以延长其止痛效果，防止滥用阿片药物，但由于微泵需要留置导管，可带来感染及脱落等风险；患者出院后止痛仍然以阿片类药物为主，但阿片类药物伴有抑郁、恶心呕吐、低血压、呼吸抑制、皮肤瘙痒、便秘等不良反应可导致急性疼痛严重不足和术后疼痛管理不当。
布比卡因脂质体通过切口浸润麻醉，能带来有效且持久术后止痛。布比卡因脂质体旨在通过浸润单剂量给药实现术后长效镇痛。布比卡因脂质体由微小的、球形的、多囊结构（DepoFoam药物传递系统）组成。每个脂质体颗粒由许多内部水腔室组成，其中包含了包封的布比卡因。每个腔室与相邻腔室由脂质膜隔开，布比卡因通过一种复杂的机制从脂质体颗粒中释放。
本研究的主要目的是比较痔疮切除术患者单剂量给予布比卡因脂质体注射液或安慰剂对术后镇痛的强度和持续时间。
研究方法研究对象
18岁及以上的男性和非孕妇，计划在全麻下接受切除2-3个痔核本体（外剥内扎术或者内扎外切术）的患者。麻醉前评估ASA分级（美国麻醉医师协会）在I-III级。排除有肝炎、酒精重度依赖、未控制的精神疾病、过敏、酰胺类阿片类及丙泊酚类局麻药物禁忌的患者。患者体重＜50kg、30天内参加过药物临床试验、手术前3天未口服非甾体类抗炎止痛药（如对乙酰氨基酚片、糖皮质激素、抗抑郁药）。
研究方法
取得知情同意后，将190名患者随机分为布比卡因脂质体组（300mg/30ml）或安慰剂组（0.9%生理盐水30ml）。
术中给药后（Day1）开始观察，手术在全身麻醉下进行，并在手术过程中按照每个研究中心的实践标准对患者进行监测。对患者、手术团队及研究人员三方进行盲法设置。手术结束时，在肛管外括约肌下方皮下按时钟方向扇形注射一圈，每个点5ml，共30ml（图1）。
图1. 研究药物浸润技术。
研究药物通过肛门括约肌外扇状浸润给药；左侧10 ml，右侧10 ml，前5ml，后5ml。
术中允许使用芬太尼，但术中禁止使用其他镇痛药或局部麻醉药，除非需要治疗不良事件。患者至少需要留院观察72h，如患者出现爆发痛，根据需要每4-6小时肌注10mg硫酸吗啡，禁用其他止痛药。若吗啡止痛效果欠佳，可用其他阿片类止痛药物代替。
观察指标：主要疗效指标为给药后72h疼痛NRS曲线下面积（AUC0-72）。其他疗效指标包括：未接受补救阿片类药物患者比例；术后12、24、46、48、60和72h内阿片类补救药物消耗总量（mg）；术后首次使用阿片类补救药物的时间；术后24h、72h、30天BPI评估；患者术后镇痛满意度评分。治疗期间不良事件，定义为给药后发生的任何不良事件，从基线到出院，以及在第8天和第30天的随访中记录所有不良事件。其他安全性评估包括临床实验室检查和生命体征检查，以及护理人员对第30天伤口愈合的满意度，以10分的数字评分进行评分（0完全对伤口愈合满意；10完全不满意伤口愈合）。
研究结果共纳入189例患者，其中186名完成研究（图2），表1为患者人口统计学资料和基础特征。共33名患者（17.5%）产生治疗相关不良事件，布比卡因组16名（16.8%），安慰剂组17名（18.1%），大部分为轻中度不良事件，常见术后出血、排便疼痛等（Table.3），患者未出现因不良事件退出研究。
布比卡因脂质体组与安慰剂组相比，术后72h疼痛曲线下面积AUC分别为141.8（10.7）vs 202.5（10.7），存在显著性差异，p＜0.0001（图3）。按国家分层分析，布比卡因脂质体组的平均（标准偏差）AUC0 –72值依旧具有显著优势，格鲁吉亚共和国108.2（94.9）vs 234.0（102.6）；波兰162.4（116.3）vs 185.0（89.2），塞尔维亚162.2（86.0）vs 180.3（110.6）。
布比卡因脂质体组术后12h-72h未接受阿片类补救药物治疗的患者比例明显更高，p < 0.0008，给药后12h到72h的每个测量时间点均如此（图4）。对吗啡等阿片类药物的剂量需求显著低于安慰剂组(P ＜0 .0006)（表2）。布比卡因脂质体组需要阿片药物止痛的中位时间为术后14h20min，安慰剂组术后1h10min，存在显著性差异，p＜0 .0001。对首次使用阿片类镇痛药物的时间Kaplan-Meier分析（图5）。
表2. 阿片类药物（吗啡当量）平均消耗总量（标准差）(全分析集)a
图5. 术后首次使用阿片类救援药物的时间（患者百分比）（完整分析集）。*p＜.0001.
安全性分析：共33名患者（17.5%）发生治疗性相关不良事件，布比卡因组16名（16.8%），安慰剂组17名（18.1%）。大部分为轻中度不良事件，常见术后出血、排便疼痛等（见表3）。患者未出现因不良事件退出研究，布比卡因脂质体组一名患者给药后第二天出现指甲发红，考虑与研究药物相关，第8天缓解，无其他药物相关性不良事件。安慰剂组一名患者第5天发生血栓性静脉炎，抗凝治疗后第6天缓解，研究者认为该不良事件与药物无关。
研究结论
这项前瞻性随机对照试验表明，与安慰剂组相比，局部浸润给予布比卡因脂质体在注射后72小时内可提供优越的镇痛效果。此外，布比卡因脂质体研究组患者比安慰剂组患者阿片类药物需求量更少，延长首次使用阿片类药物的时间，提高患者满意度。
专家解读02
研究意义
本研究证实布比卡因可能是痔疮切除术后疼痛管理的一种潜在有效的治疗选择。使用布比卡因脂质体可降低术后急性疼痛期疼痛的强度，降低阿片类药物用量，增加患者满意度。由于阿片类药物用量减少，从而减少阿片类相关不良事件，使患者行走能力恢复的更快缩短住院。
后续研究空间
痔术后疼痛管理是痔疮围手术期的主要研究目标，影响手术患者预后及功能恢复。该研究仅纳入了接受传统痔切除手术的人群，PPH/RPH等微创手术未纳入在列。手术中具体操作的细节（如是否损伤括约肌），术后排便，均是造成疼痛的来源，未在研究中考虑。
研究中患者的麻醉方式为全麻，国内更多的痔切除术采用局麻、腰麻、或硬膜外神经阻滞等，本身对术区有很好的麻醉效果。后续研究应着重于在国内的麻醉方式下，布比卡因脂质体叠加累积镇痛效果。
疼痛和满意度的评估是主观的，这是所有疼痛研究的固有局限性。本研究同时分析了阿片类药物用量以及患者满意度，一定程度增加了研究的说服力，后续可以增加术后活动能力、住院时间等快速康复方面的研究指标，以阐明布比卡因脂质体是否可以促进患者术后快速康复。